Après la destruction par les flammes du 221 B Baker Street et la découverte d'un cadavre dans les décombres, le docteur Watson est arrêté et incarcéré. De sa cellule, il décrit les événements mystérieux qui ont précédé le drame. Alors que son ami Sherlock Holmes a disparu, englouti dans les chutes de Reichenbach, et que l'empire criminel du sinistre professeur Moriarty s'étend sur l'Angleterre, le docteur Watson ne cesse de recevoir d'étranges missives. Dans une dernière tentative désespérée pour se justifier, le docteur Watson a rassemblé douze indices qui permettront peut-être de prouver son innocence. Parmi celles-ci : Une gazette imprimée à Thousand Oaks, en Californie ; Un catalogue de colifichets érotiques ; Une pochette d'allumettes vides contenant quelques mots mystérieux griffonnés à la hâte ; Le texte intégral de L'Ultime problème, son célèbre récit de la mort de Sherlock Holmes...